Murciélagos motor är gjord av aluminium och har fyra kamaxlar, variabel ventiltid och direkt bränsleinsprutning. Den har ett kompressionsförhållande på 11:1 och smörjs av ett torrsumpsystem. V12-motorn är ihopkopplad med en sexväxlad manuell växellåda som skickar kraft till bakhjulen via en viskös kopplingscenterdifferential.
Bilen har också ett fyrhjulsdriftssystem som hjälper till att förbättra greppet och stabiliteten, särskilt i höga hastigheter eller under utmanande vägförhållanden. Denna avancerade drivlina ger Murciélago dess imponerande prestanda.
Dessutom är Murciélagos motorrum utformad för enkel åtkomst och servicevänlighet. Huven är gångjärnsförsedd framtill och öppnas uppåt för att avslöja motorn, medan luftintaget och andra komponenter är lättillgängliga för underhåll och reparationer.