- Sex 0,50-kaliber maskingevär monterade i vingarna, med 250 skott per pistol.
- Upp till 2 000 pund bomber eller raketer, burna på externa hårdpunkter under vingarna eller flygkroppen.
- Fyra 5-tums HVAR (High Velocity Aircraft Rockets), bärs på externa hårdpunkter under vingarna eller flygkroppen.
P-51:ans beväpning designades för att ge den eldkraften att engagera fiendens flygplan i både luft-till-luft och luft-till-mark-strid. Maskingevären av kaliber .50 var effektiva mot både fientliga flygplan och markmål, medan bomberna och raketerna kunde användas för att förstöra fiendens installationer och befästningar. HVAR:arna var ett särskilt effektivt vapen mot markmål, eftersom de kunde avfyras på avstånd och var tillräckligt exakta för att träffa specifika mål.
P-51:ans beväpning var en viktig faktor i dess framgång som stridsflygplan. Mustang var ett av de mest effektiva stridsflygplanen under andra världskriget, och dess beväpning spelade en nyckelroll i denna framgång.